Фамилия Лупщенко — яркий пример украинской модели образования фамилий на -енко. Суффикс -енко, характерный для Поднепровья и Левобережной Украины, изначально означал «маленький» или «сын»: Лупщенко — буквально «сын Лупы» или «маленький Лупа». В XVII–XVIII веках такие фамилии закрепились за казацкой старшиной и мещанами, а позже распространились на все сословия.

Основа фамилии — прозвище Лупа. Его происхождение спорное, но наиболее вероятная версия связывает его с глаголом «лупить» — бить, драть, обдирать. Прозвище Лупа мог получить человек с грубой силой, скорый на расправу, либо тот, кто занимался ремеслом, связанным с «обдиранием» — например, кожевник или мясник. Менее правдоподобна версия от крестильного имени Лупа (от латинского lupus — волк) — это имя встречалось в святцах, но было редким и скорее монашеским.

В русских говорах слово «лупа» имело и другие значения: так называли человека с больными, слезящимися глазами (от «лупоглазый»), а также неопрятного или неуклюжего человека. Однако для украинской фамилии Лупщенко первичной, скорее всего, была именно «силовая» семантика, связанная с глаголом «лупити».

Географически фамилия тяготеет к центральной и восточной Украине — Полтавщине, Черкащине, Сумщине, а также к южным областям, куда в XIX веке переселялись крестьяне. В России носители Лупщенко встречаются в основном в регионах, граничащих с Украиной, и на Кубани.

Если сравнивать с однокоренными фамилиями: Лупенко, Лупашко, Лупанов — то Лупщенко отличается именно суффиксом -щенко, который возник из сочетания -ск- и -енко (Лупский + -енко). Это указывает на то, что в основе могло лежать не только прозвище, но и топоним — название села Лупы или Луповка, где жил основатель рода.