Фамилия Лузоев — редкий пример, когда основа прозвища почти полностью вытеснила в сознании носителей своё первоначальное значение. Самое правдоподобное объяснение кроется в диалектном глаголе «лузгать» — щёлкать, шелушить, лущить. В разных говорах «лузгать» означало не только чистить семечки или орехи, но и вообще что-то мелко дробить, разгрызать. Отсюда прозвище Лузгай или Лузой — человек, который любит щёлкать семечки, либо, в переносном смысле, тот, кто работает с мелкими сыпучими материалами, например на мельнице или крупорушке.

Модель образования простая: к основе прозвища Лузой присоединили патронимический суффикс -ев, указывающий на принадлежность: «чей сын?» — Лузоев. Форма на -ой в прозвище сохранила ударение на последнем слоге, что и закрепилось в фамилии: Лузо́ев, а не Лу́зоев. Встречающиеся варианты написания через «а» (Лузаев) — скорее всего, результат акающего произношения в южнорусских говорах, где безударное «о» звучит как «а».

Менее вероятная, но встречающаяся в любительских этимологиях версия связывает фамилию с названием реки Луза в Кировской области. Однако для образования фамилии от топонима обычно используется суффикс -ский (Лузский, Лузенский), а не -ев. Кроме того, прозвищная основа «луз-» встречается в русских говорах повсеместно, тогда как река Луза — локальный объект. Поэтому версия с ремеслом или бытовой привычкой предка убедительнее.

Встречаемость фамилии крайне низкая. Основной ареал — северные и северо-восточные области России: Архангельская, Вологодская, Кировская. Встречаются Лузоевы и в Сибири, куда переселенцы из этих краёв уходили в XIX веке. Среди дворянства или купечества фамилия не зафиксирована — носители, скорее всего, происходили из крестьян или мещан, а прозвище указывало на конкретного человека, а не на целый род.