Фамилия Макопух — редкий случай, когда прозвище почти не замаскировано суффиксом. В ней нет типичных фамильных окончаний -ов, -ин или -ский, поэтому она сохранила первоначальный вид старого уличного или личного прозвища. Такие «голые» фамилии характерны для украинской и белорусской традиции, где они закрепились без дополнительного оформления — как, например, Заболотный, Непийвода или Головань.

Корень слова разбирается просто: «мак» и «пух». Самое прямое и правдоподобное объяснение — прозвище человека, который занимался выращиванием мака или его обработкой. Макопухом в народе могли назвать того, кто мял маковые головки, добывая семена, или же просто торговца маком. Пух в данном случае — не пух птичий, а рассыпчатая, лёгкая масса маковых семян или измельчённых коробочек. В украинских говорах слово «пух» в применении к маку встречается: «мак-пух» — так называли зрелые, лопнувшие коробочки.

Менее вероятная, но возможная версия — прозвище по внешнему сходству. Человека с очень светлыми, мягкими волосами, напоминающими пух, могли в шутку сравнить с маковым цветом или семенем. Однако в этом случае логичнее было бы прозвище «Мак» или «Мачок», а «пух» здесь указывает скорее на действие или состояние, чем на внешность.

Географически фамилия Макопух встречается почти исключительно в западных областях Украины, особенно в Тернопольской, Ивано-Франковской и Львовской, а также среди потомков переселенцев из этих регионов. В России она крайне редка и воспринимается как необычная. Вариантов написания практически нет — фамилия устойчива, и её не переделывали в Макопухов, хотя в документах XIX века могли случайно русифицировать, добавив окончание.

Социальный портрет предка-носителя фамилии — скорее всего, крестьянин или мелкий ремесленник, имевший отношение к огородничеству или торговле на базаре. Мак в украинской кухне и обрядах был важным продуктом (из него делали начинки, шулики, добавляли в кутью), поэтому прозвище могло быть не унизительным, а профессионально-бытовым, как Пекарь или Коваль.