Фамилия Матюсупов — один из тех редких случаев, когда в основе лежит не имя, а целое прозвище, составленное из двух частей. Первая часть — «Матюс» — это народная форма имени Матвей, распространённая в южнорусских и украинских говорах. Вторая часть — «уп» — восходит к тюркскому слову «уп» или «оп», которое в разных диалектах означало «меткий стрелок», «ловкий» или «умелый». Таким образом, Матюсуп — это «Матвей-меткий» или «Матвей-умелец». Фамилия образована по русской модели с суффиксом -ов, который в данном случае прибавляется к полному прозвищу, а не просто к имени.

Словообразовательная модель здесь нестандартная: суффикс -ов стоит после всей основы «Матюсуп», а не после корня. Это указывает на то, что фамилия закрепилась за потомками конкретного человека по прозвищу Матюсуп, а не образовалась от имени отца. Такие «двукорневые» фамилии встречаются редко и часто возникали в среде казачества или на пограничных территориях, где смешивались русские и тюркские языки. Вероятнее всего, предок носителя фамилии жил в районах бывшего Дикого поля — на юге России, на Дону или Кубани, где подобные гибридные прозвища были обычным делом.

Встречается версия, что вторая часть фамилии восходит к тюркскому «суп» — «вода», но она маловероятна: тогда прозвище звучало бы как «Матюс-суп» (Матвей-вода), что не имеет смысла. Вариант с «уп» (меткий, ловкий) гораздо логичнее, так как он создаёт осмысленную характеристику человека. Фамилия Матюсупов очень редкая, в современных телефонных справочниках и базах данных она исчисляется единицами, что подтверждает её локальное происхождение и отсутствие массового распространения.