Фамилия Мазайхина — женская форма фамилии Мазайхин. Как и многие русские фамилии на -их/-ых, она указывает на принадлежность к роду или семье: Мазайхин буквально значит «тот, кто из дома Мазая». Такая модель образования типична для северных и сибирских говоров, а также для некоторых областей Поволжья, где фамилии на -их/-ых особенно распространены (сравните: Глухих, Скорых, Черных). В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые означали «сын такого-то», форма на -их/-ых подчёркивает родовую общность — «из семьи тех, кто Мазаи».

Основа фамилии — прозвище или имя Мазай. Его происхождение неочевидно, и здесь есть несколько версий. Наиболее вероятная: Мазай — это производная форма от имени Матвей. В русской народной традиции имена часто усекали и добавляли суффиксы: Матвей — Мазай (по той же модели, что Павел — Паша, Тимофей — Тима). В таком случае фамилия Мазайхин означает «потомок Матвея». Подтверждение этой версии можно найти в старых документах: в «Ономастиконе» С. Б. Веселовского упоминается крестьянин Мазай (XV век, Новгород), и это имя встречается в писцовых книгах как нецерковное, мирское.

Вторая версия, менее распространённая, связывает прозвище Мазай с глаголом «мазать». В говорах так могли назвать человека, который пачкается в работе (например, маляра, гончара, сапожника, пользовавшегося ваксой), или того, кто любит прихвастнуть, «наводить марафет». Однако в этом случае фамилия скорее образовалась бы по другой модели (Мазаев, Мазанов), поэтому версия с именем Матвей выглядит убедительнее.

Известна фамилия и по литературному персонажу: дед Мазай из стихотворения Н. А. Некрасова «Дедушка Мазай и зайцы». Хотя образ собирательный, некрасовский Мазай — костромской крестьянин-охотник, и эта параллель закрепила за фамилией народный, «деревенский» оттенок. В реальности носители фамилии Мазайхины (и Мазайкины, Мазайцевы — однокоренные варианты) чаще всего встречаются в Костромской и соседних областях, что косвенно подтверждает севернорусское происхождение модели на -их.