Фамилия Мазченко — яркий пример украинской модели фамилий на -енко. Эта модель, самая распространённая на востоке Украины, буквально означает «маленький», «сын» или «потомок» того, кто назван в корне. То есть Мазченко — это буквально «сын Мазая» или «потомок Мазая». Суффикс -енко в XVII–XVIII веках активно вытеснял более древние формы, и фамилии с ним часто получали казаки, мещане и крестьяне, фиксируя свою родовую принадлежность.

Корень «маз-» здесь неоднозначен и даёт сразу несколько версий происхождения прозвища. Самая очевидная — от глагола «мазать». Прозвище «Маза» или «Мазай» мог получить маляр, гончар (который мажет глиной), бондарь (пропитывающий бочки смолой) или человек, который неаккуратно ест, пачкается. В южных говорах «мазать» означало также «бить», «хлестать», так что прозвище могло принадлежать драчуну или, наоборот, человеку, который «смазывает» пятки, убегая.

Есть и менее очевидная, но правдоподобная версия: связь с именем Матвей. В народных формах это имя часто редуцировалось до Матюха, Матя, а в некоторых говорах — до Маза. Такой переход звуков (т > з) нехарактерен для литературного языка, но встречается в диалектах. Если так, то Мазченко — это потомок Матвея, и фамилия оказывается патронимической, то есть образованной от крестильного имени.

Встречается и третий вариант: фамилия могла возникнуть от тюркского имени Мазай (встречается у татар и башкир), что значит «устойчивый», «крепкий». Но для украинской фамилии Мазченко этот путь менее вероятен — он был бы возможен, если бы предок получил такое прозвище за связь с кочевниками или за внешнее сходство.

В дореволюционных документах фамилия встречается преимущественно в Полтавской, Харьковской и Черниговской губерниях — то есть на землях, где формировалось казацкое население. В России фамилия редка и встречается в основном в южных областях, куда переселялись украинцы в XIX–XX веках. Написание с буквой «з» (а не «с») — нормальное для украинской фонетики, где приставка или корень перед звонкой согласной озвончается.