Фамилия Медиоланский — редкий случай в русском ономастиконе. Её основа — латинское название итальянского города Милана: Mediolanum. Так город называли римляне, и это имя закрепилось в средневековой латыни. В русской традиции «Медиолан» — книжная, церковная форма топонима, которую использовали в богослужебных текстах и исторических хрониках.

Фамилия образована по типичной для духовенства модели: к основе добавили суффикс -ск- и окончание -ий. Такие фамилии в России чаще всего давали выпускникам семинарий и академий. Семинаристы нередко получали фамилии по латинским или греческим названиям городов, особенно тех, что связаны с христианской историей. Милан — город, где в IV веке действовал святой Амвросий Медиоланский, один из отцов церкви. Поэтому фамилия Медиоланский могла возникнуть в среде учащихся духовных школ, которым требовалась «благозвучная» фамилия при поступлении.

Вторая, менее вероятная версия — происхождение от прозвища «Медиоланец»: так могли назвать человека, побывавшего в Милане или торговавшего с итальянскими землями. Но для XVII–XVIII веков это маловероятно: прямые контакты русских крестьян или купцов с Северной Италией были редкостью. Духовное происхождение фамилии подтверждается и суффиксом -анск-, который встречается в фамилиях семинаристов (сравните: Флоренский, Киприанский, Римский).

Фамилия не имеет отношения к слову «медиана» или «медицина». Это чисто топонимический случай, где географическое название перешло напрямую в фамилию без промежуточных значений. Встречается она крайне редко, в основном в центральных губерниях России и в среде потомков духовенства. При переписи населения XIX века носители Медиоланских фиксировались как священники, диаконы или учителя церковных школ.