Фамилия Мелохоян — типичный пример армянской фамилии, образованной с помощью патронимического суффикса -ян (в старой орфографии -янц), означающего «принадлежащий к роду» или «потомок». В основе лежит личное имя или прозвище Мелох, которое и является ключом к происхождению.

Самая вероятная версия связывает основу Мелох с армянским словом «мелох» (մեղք) — «грех», «вина». В таком случае прозвище Мелох мог получить человек, которого окружающие считали грешником, или, что более характерно для средневековых именований, — в качестве охранительного имени. Давая ребёнку имя с отрицательным значением, родители надеялись обмануть злых духов: мол, этот ребёнок не представляет ценности, не привлекайте к нему внимание. Подобная практика встречается у многих народов Кавказа и Ближнего Востока.

Менее распространённая, но возможная версия — связь с диалектным или устаревшим значением. В некоторых говорах армянского языка «мелох» могло означать «сладкий», «медовый» (от «мехр» — мёд). Тогда прозвище относилось бы к кондитеру, пчеловоду или просто человеку со сладким нравом. Однако эта гипотеза слабее: в классическом армянском для мёда используется другое слово, а переход «мехр» в «мелох» нехарактерен.

Фамилия Мелохоян распространена преимущественно среди армян, исторически связанных с Западной Арменией (территория современной восточной Турции) и Сюникской областью. В России и странах бывшего СССР носители фамилии встречаются в Краснодарском крае, Ростовской области и Москве — в регионах компактного проживания армянских общин. Сословного деления по фамилии не прослеживается: Мелохоянами могли быть и крестьяне, и ремесленники, и духовные лица, поскольку прозвище не указывает на конкретное занятие.

По структуре фамилия проста: корень Мелох- плюс суффикс -оян (вариант -ян после основ на согласный). Ударение, как правило, падает на последний слог — Мелохоя́н. В документах XIX — начала XX века встречалось написание Мелохянц (с конечным -ц), что соответствует старому армянскому патронимическому формату.