Фамилия Мелушена — один из тех редких случаев, когда форма сама подсказывает, где искать корни. Окончание -а и ударение, скорее всего, на втором слоге (Мелу́шена) выдают в ней не русскую, а украинскую или белорусскую основу, причём не типичную для этих языков фамилию на -енко или -ук. Перед нами форма женского рода, которая могла закрепиться в документах как прозвище или, что вероятнее, как фамилия по материнской линии. В старой украинской традиции жену или вдову могли называть по мужу: Мелушена — «жена Мелуша» или «дочь Мелуша».

Основа — Мелуш — это уменьшительно-ласкательная форма от личного имени. Скорее всего, от крестильного имени Емельян (в народной форме Мельян) или от Мелентий. В украинском говоре звук [л] смягчался, а суффикс -уш- придавал имени ласкательный оттенок: Мельян → Мелюш → Мелуш. Встречается и другая версия: основа могла произойти от прозвища Мелуш, связанного с глаголом «мели́ть» (молоть) или диалектным «мелу́ша» — так в некоторых говорах называли болтуна, пустомелю. Но эта версия слабее, потому что прозвища на -уша обычно образовывались от имён, а не от глаголов.

Географически фамилия тяготеет к центральной Украине и югу Беларуси, где фамилии на -ена встречаются чаще, чем на севере. В России Мелушена почти не встречается — это штучный случай, скорее всего, результат переселения или записи фамилии через польскую или украинскую канцелярию.

Словообразовательно фамилия стоит в одном ряду с такими же редкими формами, как Иванюшена, Грицуша, Митюшена — все они указывают на конкретного человека, а не на род в целом. Это говорит о том, что фамилия могла закрепиться относительно поздно, в XIX веке, когда в метрических книгах начали фиксировать женщин по мужу или отцу с окончанием, не типичным для русской фамильной системы.