Фамилия Мельзенинова — редкий случай, когда в основе лежит не имя и не профессия, а, скорее всего, прозвище, связанное с особенностью места или внешности. Сразу бросается в глаза суффикс -инов, который встречается реже, чем стандартные -ов и -ев. В русской ономастике -инов иногда считают вариантом -ин, но чаще он указывает на «стянутую» форму отчества или прозвища, образованного от слова, оканчивающегося на -иня или -ина. То есть Мельзенинов — буквально «сын Мельзени», а Мельзенинова — женская форма от этой фамилии.

Корень «мельзен» — тёмный и неочевидный. Вероятнее всего, он восходит к диалектному слову «мельзеть» или «мельзить», которое в северных и сибирских говорах означало «мелькать», «рябить», «мерещиться». Прозвище Мельзеня могли дать человеку с беспокойным, суетливым характером — тому, кто постоянно «мельтешит» перед глазами. Менее вероятная, но возможная версия — искажённое «мельница» или «мельник»: в некоторых говорах «мельзень» называли жернов или мелкий камень, но эта гипотеза слабо подтверждена словарями.

Географически фамилия тяготеет к Уралу и Зауралью. В метрических книгах Пермской губернии и Курганского уезда XIX века встречаются крестьяне Мельзениновы — чаще всего государственные, то есть не крепостные, а лично свободные землепашцы. Это объясняет, почему фамилия не получила широкого распространения: она осталась локальной, в пределах нескольких волостей.

Сравнение с однокоренными фамилиями — Мельзев, Мельзенев — показывает, что основа «мельз-» действительно существовала в северорусской антропонимии, но нигде не стала массовой. Если ваш предок носил фамилию Мельзенинов, он, скорее всего, происходил из среды уральских или сибирских крестьян-старожилов, а прозвище получил за непоседливость или, наоборот, за нечто «мельтешащее» в облике.