Фамилия Мезул — редкий случай в русском ономастиконе. В ней нет привычных для восточнославянских фамилий суффиксов -ов, -ин или -ский. Такая модель (чистая основа, без оформления притяжательным суффиксом) чаще встречается у фамилий украинского, польского или еврейского происхождения, но может быть и результатом поздней русификации.

Самая вероятная версия связывает основу Мезул с диалектным или профессиональным прозвищем. В юго-западных русских говорах и украинском языке слово «мезуля» или «мезул» могло означать нечто мягкое, вялое, дряблое — так могли прозвать медлительного, флегматичного человека. Либо, напротив, прозвище относилось к физическому недостатку: в некоторых говорах «мезулый» — это человек с кривой, искривленной ногой (сравните с польским «mazgaj» — плакса, или с диалектным «мезга» — мякоть, труха). В любом случае, прозвище было нелестным, что типично для древних мирских имён.

Менее вероятна, но возможна связь с географическим названием. В Латвии есть топоним Межулмуйжа (Mežulmuiža), а в Польше — деревня Мезуле (Miezule). Если предки носителя фамилии происходили из этих мест, фамилия могла указывать на выходца из такого поселения. Но для русского контекста это маргинальная гипотеза.

Словообразовательно фамилия могла возникнуть и как усечённая форма от более длинной фамилии (например, Мезулев — отказ от суффикса при унификации в советских паспортах). Однако единичность фамилии и отсутствие массовых однокоренных вариантов (Мезулов, Мезулин) скорее говорят в пользу того, что перед нами застывшее прозвище, которое не успело обрасти типовым суффиксом.

Социальный контекст: такие «голые» фамилии без суффикса в XIX веке могли фиксироваться у крестьян западных губерний (Могилёвской, Витебской) или у мещан. Встретить Мезула среди дворян или купцов маловероятно — слишком простое и бытовое прозвище.