Фамилия Мишушина образована по одной из самых распространённых в русской ономастике моделей — с помощью притяжательного суффикса -ин, который указывает на принадлежность конкретному лицу. В основе фамилии лежит мужское имя или прозвище Мишуша. Это имя — ласкательно-уменьшительная форма от канонического имени Михаил, которая встречалась в народной среде наравне с Мишей, Мишутой и Мишуком. Суффикс -уш- (с последующим -а) придаёт имени оттенок нежности и разговорности, характерный для бытового, неофициального общения.

Таким образом, Мишушины — это потомки человека по имени Мишуша. В XVI–XVII веках такие «полуимена» на -уша активно бытовали в крестьянской и посадской среде, а позже закрепились в фамилиях. Само имя Михаил (в переводе с древнееврейского «кто как Бог») было одним из самых популярных на Руси, поэтому и его производные дали множество фамилий: Мишин, Михайлов, Мишутин, Мишуков, Мишулин и, в том числе, Мишушин.

География фамилии Мишушина в основном привязана к центральным и северным регионам России. Встречается она в документах по Тверской, Новгородской, Вологодской и Костромской губерниям. В этих краях форма Мишуша как самостоятельное имя фиксируется в писцовых книгах XVI века, что позволяет говорить о давнем бытовании фамилии. Менее вероятна, но теоретически возможна и другая версия: происхождение от прозвища Мишуша, образованного от глагола «мишусить» (говорить невнятно, мямлить). Однако в словарях русских говоров этот глагол редок и локально ограничен, поэтому версия с именем Михаил выглядит убедительнее и подтверждается массовостью подобных фамилий.

Сословно Мишушины, скорее всего, были крестьянами или мещанами. Дворянские роды с такой фамилией в гербовниках не значатся, а значит, носители фамилии принадлежали к податным сословиям. В написании фамилии возможны колебания: Мишушин/Мишушина — это варианты по роду, а в старых документах встречается написание Мишушиных (с окончанием -ых в форме родительного падежа множественного числа, что типично для фамилий северных говоров). Сегодня фамилия Мишушина — одна из тех, что сохраняет память о забытом ласковом имени, которое когда-то звучало в русских деревнях.