Фамилия Мишушин образована по одной из самых распространённых в русском языке моделей — с суффиксом -ин. Этот суффикс указывает на принадлежность: Мишушин буквально значит «сын Мишуши» или «человек из рода Мишуши». В основе лежит личное имя или, что вероятнее, прозвище Мишуша.

Само имя Мишуша — это уменьшительно-ласкательная форма от канонического имени Михаил. В русской народной традиции имена укорачивали и смягчали, прибавляя суффиксы -уша, -юша: Миша превращался в Мишу, а от него уже возникала форма Мишуша. Аналогичные цепочки: Михаил — Миша — Мишута — Мишутин; или Михаил — Миша — Мишук — Мишуков. Мишушин стоит в том же ряду, но с суффиксом -уш-, который в имени Мишуша воспринимался как ласкательный, почти домашний.

По другой версии, Мишуша могло быть не уменьшительным от Михаила, а самостоятельным прозвищем, образованным от диалектного слова «мишура» или «мишурить» — в некоторых говорах так называли нечто блестящее, но пустое, или, наоборот, суетливого, мельтешащего человека. Однако эта версия менее убедительна: прозвища от «мишуры» встречаются редко, а форма на -уша для имён на Руси была типична именно для производных от крестильных имён.

Географически фамилия Мишушин встречается не повсеместно, а тяготеет к центральным и северным областям России — там, где суффикс -ин особенно активен и где имя Михаил было одним из самых частых. В южнорусских и украинских землях ту же основу оформили бы суффиксом -енко или -ук: Мишушенко, Мишучук.

Таким образом, предки носителей фамилии Мишушин — скорее всего, крестьяне или посадские люди, в чьей среде отчество по отцу (Мишушин сын) закрепилось как родовое имя. Фамилия недворянская, без приставки -ский, что подтверждает её простонародное происхождение. В документах XVII–XVIII веков она могла фиксироваться как Мишушин, Мишушинов или даже Мишушиной — в зависимости от местных особенностей склонения и записи.