Фамилия Мисяйло звучит по-южнорусски и почти наверняка связана с Украиной или Белоруссией — об этом говорит суффикс -йло, типичный для прозвищ тех краёв. Но чтобы понять, что он означал, придётся разобраться в двух разных историях, которые могли сойтись в одной фамилии.

Первая версия ведёт к имени Мисяй — краткой форме крестильного имени Михаил, так же как Васяй образовано от Василий. Имя это знают во всём мире: в Англии оно стало Майклом, в Германии — Михелем, во Франции — Мишелем, в арабских странах — Микаилом. С древнееврейского Михаил переводится как «равный Богу Яхве», а прославил это имя Архангел Михаил — главный из ангелов, командующий небесным воинством, один из самых почитаемых библейских персонажей. Православная церковь отмечает праздник Собора архистратига Михаила и прочих сил бесплотных 8 ноября. Возможно, родоначальник Мисяйло родился именно в этот день — тогда его и нарекли Михаилом, а домашнее Мисяй со временем закрепилось за потомками.

Вторая версия опирается на малоросский глагол «місити» — «месить», то есть разминать густую вязкую массу. В прямом смысле Мисяем могли прозвать хорошего повара, мастера замешивать тесто. Но у этого глагола есть и переносное значение — «наносить удары, бить». Так что Мисяем скорее могли окликнуть драчуна и завсегдатая кулачных боёв, чем искусного кулинара: прозвища чаще цеплялись за характер, чем за профессию.

Какую из версий считать основной? Обе правдоподобны, но имя Михаил было настолько распространено, что его уменьшительные формы дали жизнь множеству фамилий по всему славянскому миру. Глагольное происхождение тоже не редкость, однако сочетание суффикса -йло с именной основой встречается чаще. Впрочем, без документов XVI–XVII веков, когда фамилия закреплялась, сказать наверняка нельзя — возможно, в разных семьях Мисяйло появилось независимо и по разным причинам.