Фамилия Мизненко — типичный пример украинской фамилии, образованной с помощью суффикса -енко. В украинской ономастике этот суффикс указывает на «сына» или «потомка»: Мизненко буквально означает «сын Мизны» или «потомок человека по прозвищу Мизный». Такая модель была особенно распространена на Левобережной Украине, в Полтавской, Черниговской и Харьковской губерниях, и со временем закрепилась как наследственная фамилия.

Основа фамилии — прозвище Мизный. В украинском языке слово «мізний» (или «мизний» в диалектном написании) имеет несколько значений. Основное — «маленький», «небольшой», «слабый». Так могли называть человека низкого роста, хрупкого телосложения или младшего в семье. В некоторых говорах «мізний» означало также «скупой» или «расчетливый», но это значение менее вероятно для прозвища, которое обычно давали по внешнему признаку.

Встречается и версия, что Мизный могло быть адаптацией польского или белорусского слова «mizny» — «жалкий», «убогий». Однако в украинском контексте связь с «маленьким» выглядит убедительнее: прозвища по росту и возрасту — одни из самых частых в народной ономастике (сравните фамилии Малый, Малыш, Мизенко). Суффикс -енко однозначно указывает на украинское происхождение, а не на польское влияние.

Фамилия Мизненко не относится к числу распространённых. Её географическое ядро — центральные и восточные области Украины, особенно Полтавщина и Сумщина. В России она встречается редко, чаще всего в южных регионах, куда переселялись украинские крестьяне в XVIII–XIX веках. Сословно предки носителей фамилии, скорее всего, были казаками или крестьянами, так как суффикс -енко в основном закрепился в этих средах, а не среди дворянства.

Однокоренные фамилии — Мизный, Мизенко, Мизь. Все они восходят к тому же корню, но различаются суффиксами: Мизный — это прямое прозвище, ставшее фамилией, а Мизненко — патроним, указывающий на происхождение. В документах XIX века форма могла колебаться: встречается написание Мизненко и Мизенко, но с удвоенной «н» перед суффиксом — более точная передача украинского произношения, где суффикс -енко присоединяется к основе на -н.