Фамилия Мозозолин — редкий случай, когда прозвище почти наверняка связано с физическим трудом, а не с характером. Её основа — слово «мозоль», а суффикс «-ин» указывает на принадлежность: «чей?» — Мозозолин, то есть сын или потомок человека по прозвищу Мозоль или Мозозол. Удвоение корня («Моз-о-зол-») — не ошибка письма, а, скорее всего, диалектная или просторечная форма, где «мозозоль» означало то же, что и «мозоль», но с экспрессивным оттенком (как «горб-горбок» или «хвост-хвостище»). В русских говорах встречаются слова «мозозлить» — натирать, доводить до мозолей, и «мозозливый» — трудолюбивый до изнеможения.

Прозвище Мозозол давали не ленивому, а, наоборот, человеку, который много работал руками — пахарю, косцу, плотнику или кузнецу. Мозоли на ладонях считались в крестьянской среде не недостатком, а знаком честного труда. В отличие от фамилий, образованных от профессий (Кузнецов, Плотников), Мозозолин описывает не специальность, а её последствие — ту самую «трудовую мозоль». Это делает фамилию более личной и прозвищной: она могла закрепиться за конкретным человеком, который особенно выделялся трудолюбием или, наоборот, жаловался на натруженные руки.

Географически фамилия редкая, её очаги — в центральных и южных областях России, где были сильны земледельческие традиции. Встречаются варианты написания Мозозолов (с суффиксом «-ов», что тоже закономерно для прозвищ на согласный), но форма на «-ин» более архаична и характерна для северных и рязанских говоров. Поскольку фамилия недворянская и недуховная, её носители почти наверняка происходят из крестьян или посадских людей, получивших фамилию при переписях XVIII–XIX веков. Дворянских родов Мозозолиных не зафиксировано, и это не делает фамилию «простой» — она честно рассказывает о происхождении предка, который, судя по прозвищу, не боялся работы до пота и мозолей.