Фамилия Мозолин образована от прозвища Мозоля. В его основе лежит нарицательное «мозоль» — «роговатая затверделость кожицы, от нагнета обувью и от грубых работ руками», как определяет это слово В. И. Даль в «Толковом словаре живого великорусского языка». Прозвище Мозоля, скорее всего, получил крестьянин, который много и тяжело работал: мозоли на руках служили естественной меткой человека труда. Однако есть и другая версия. В псковских и тверских говорах бытовал глагол «мозольничать» — «надоедать». Если прозвище связано с ним, то оно отражало не род занятий, а характер предка: настойчивость, а порой и докучливость. Обе трактовки правдоподобны, но первая — с опорой на физический труд — выглядит более естественной для крестьянской среды, где фамилия и возникла.

Модель образования проста: к основе Мозоля добавили типичный русский суффикс -ин, указывающий на принадлежность. Такой способ использовали в основном в северных и центральных русских землях, где фамилии часто складывались из прозвищ без дополнительных оформлений. Родственные именования встречаются в исторических документах: С. Б. Веселовский записал Мозолина Филиппа, крестьянина 1564 года из Олонеца, а также Мозолева Некраса 1511 года из Переяславля. Эти записи показывают, что прозвищная основа была живой и распространённой уже в XVI веке.

Интересно, что фамилия Мозолин не единственная в этом ряду. Однокоренные Мозолев, Мозоль, Мозолькин возникали независимо друг от друга в разных местностях, что говорит о типичности прозвища. Со временем прозвище Мозоля закрепилось за человеком как основное именование и перешло к потомкам в форме фамилии Мозолин. Так за обычным, казалось бы, словом о затвердевшей коже встала история о крестьянском труде или о назойливом характере — в зависимости от того, какая из версий ближе к истине.