Фамилия Мозол — редкий случай, когда прозвище перешло в фамилию почти без изменений, минуя типичные суффиксы -ов или -ин. В этом её главная особенность. В русской традиции такие «голые» фамилии чаще встречаются у украинцев, белорусов или на юге России, где прозвища в форме существительных закреплялись за родом напрямую. Поэтому носитель фамилии Мозол с высокой вероятностью имеет предков из западнорусских или малороссийских земель.

Основа фамилии — слово «мозоль». В старом быту мозоль была не просто медицинской неприятностью, а меткой тяжёлого труда. Прозвище Мозол могли дать человеку, который много работал руками, ходил босиком по твёрдой земле или был настолько неуступчив и упрям, что его сравнивали с застарелой мозолью — от неё не избавиться, она «сидит» на месте. Второе значение, более редкое, — ироничное прозвище для ленивого или нежного человека, у которого «мозоли от безделья» или который жалеет свои руки.

Среди однокоренных фамилий — Мозолев, Мозоль, Мозолин. Но Мозол стоит особняком: отсутствие суффикса делает её древнее по форме. В документах XVI–XVII веков встречаются крестьяне и казаки с прозвищем Мозоль, но писарь часто записывал прозвище как есть, без добавления родового окончания. Со временем форма закрепилась, и потомки стали Мозолами.

Склонение фамилии подчиняется правилам мужского рода: «я встретил Мозола», «говорю с Мозолом». У женщин фамилия не склоняется. Географически фамилия тяготеет к Черниговской, Полтавской и Харьковской областям, а также к югу России — Ростовской области и Краснодарскому краю, куда переселялись украинские крестьяне в XIX веке.