Фамилия Мозолина образована от прозвища Мозоля, и в этом её прямом значении кроется ответ на вопрос, кем мог быть предок. Нарицательное «мозоль» В.И. Даль в «Толковом словаре живого великорусского языка» определяет как «роговатую затверделость кожицы, от нагнета обувью и от грубых работ руками». Проще говоря, мозоли — неизбежный спутник тяжёлого физического труда, и прозвище Мозоля, скорее всего, закрепилось за крестьянином или мастеровым, который работал много и без устали, натирая руки до затвердений. Это версия о трудолюбивом предке выглядит самой естественной и правдоподобной.

Однако есть и вторая гипотеза, которую не стоит сбрасывать со счетов. В псковских и тверских говорах бытовал глагол «мозольничать» — «надоедать». Если прозвище образовалось от этого корня, то Мозолей могли называть человека настойчивого, докучливого, того, кто постоянно пристаёт с просьбами или разговорами. Такой вариант отражает уже не физический, а поведенческий портрет предка. Обе трактовки имеют право на жизнь, но первая — о труженике — подкреплена самой семантикой слова, ведь бытовое значение «мозоли» куда ближе и понятнее, чем диалектный глагол.

Исторические записи подтверждают древность родственных именований. В актах С.Б. Веселовского упоминаются Мозолин Филипп, крестьянин (1564 год, Олонец), и Мозолев Некрас (1511 год, Переяславль). Эти записи показывают, что прозвище бытовало в разных регионах ещё в XVI веке, причём в двух вариантах: с суффиксом -ин и с суффиксом -ев. Это говорит о том, что основа была живой и распространённой, а не случайной.

Суффикс -ин в фамилии Мозолина указывает на принадлежность: он отвечает на вопрос «чей?» и означает «сын Мозоли» или «из семьи Мозоли». Это типичная модель русских фамилий, образованных от прозвищ, оканчивающихся на гласный или мягкий согласный. Со временем прозвище Мозоля, передаваясь из поколения в поколение, закрепилось за родом и легло в основу фамилии, которая по сей день хранит память о происхождении человека. Так потомок человека с этим прозвищем получил фамилию Мозолина, и в ней зашита либо история о неустанном труде, либо о настойчивом характере далёкого предка.