Фамилия Мухкулова — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, почти не поддаётся однозначному толкованию на русской почве. Скорее всего, это не славянская, а тюркская или кавказская фамилия, адаптированная русским суффиксом принадлежности.

Разберём её по частям. Основа «Мухкул» (или «Мухкуло») — скорее всего, сложное слово. Первая часть, «мух», может восходить к арабскому «мух» — «мозг», «суть», «ядро», или же к тюркскому «мух» — «печать», «клеймо». Вторая часть, «кул», в тюркских языках означает «раб», «слуга». В составе личных имён «кул» часто обозначало «слуга Бога» (например, Гулам, Кулмухаммед). Таким образом, «Мухкул» могло быть именем-пожеланием со значением «слуга сути» или «раб печати» — метафорическое, связанное с верностью или тайным знанием.

Русский суффикс «-ов» указывает на то, что фамилию записывали по русской модели: Мухкулов — сын Мухкула. Окончание «-а» в форме Мухкулова — женский вариант, но в бытовом употреблении так часто называют и мужчин, если фамилия склоняется. В официальных документах, однако, мужская форма — Мухкулов.

География фамилии указывает на Северный Кавказ, особенно на Дагестан, Чечню и Ингушетию. Там встречаются имена и фамилии с корнем «мух» (например, Мухитдин) и «кул». Возможно, предок носителя фамилии был связан с духовенством или ремеслом, требовавшим «печати» — знака мастера. Вторая версия: фамилия могла возникнуть в среде кумыков или ногайцев, где «кул» — распространённый компонент имени.

В отличие от многих русских фамилий, которые выводятся из прозвищ по профессии или внешности, Мухкулова почти наверняка ведёт родословную от личного имени. Это значит, что первый носитель был известен под именем Мухкул, а его потомки стали Мухкуловыми. Точное значение имени сегодня восстанавливается лишь предположительно, но ясно одно: оно не связано с бытовыми предметами или животными, а имеет духовный или социальный оттенок.