Фамилия Мухопадов — одна из тех, где основа настолько прозрачна, что сразу рисует в воображении прозвище, от которого она произошла. Слово «мухопад» в старых говорах означало время, когда мухи «падают», то есть засыпают или погибают от холода — конец лета или начало осени, бабье лето. Однако это не календарное имя, а прозвище человека, родившегося в эту пору, либо того, кто по характеру напоминал сонное, медлительное насекомое. В русской традиции такие «природные» прозвища давали без злого умысла — скорее по примете или внешнему сходству.

Суффикс -ов указывает на стандартную патронимическую модель: Мухопад → сын Мухопада → Мухопадов. Фамилия не дворянская и не купеческая, а типично крестьянская или мещанская, распространённая в центральных и южных губерниях России. Встречаются варианты с ударением на второй слог — Мухопа́дов, что свойственно южнорусскому говору, где «мухопад» произносили с ударным «а».

Интересно, что фамилия не зафиксирована в массовых списках однодворцев или казаков, но встречается в переписях XIX века по Воронежской и Тамбовской губерниям. Там же бытует родственная фамилия Мухопадовых, где суффикс -их-/-ых указывает на принадлежность к целому роду («из дома Мухопадовых»), что типично для северных и сибирских говоров, но изредка встречается и на юге.

Спорных версий немного. Иногда «мухопад» ошибочно связывают с профессией — якобы «тот, кто мух падает» (то есть сгоняет), но это народная этимология: глагол «падать» в значении «сгонять» не употреблялся. Куда правдоподобнее связь с природным явлением или прозвищем по времени рождения. Среди однокоренных фамилий — Мухин, Мухоморов, Падалкин — Мухопадов стоит особняком как редкий случай, когда основа сложная и сохранила диалектное слово, почти утраченное в современном языке.