Фамилия Мухылыс — редкий случай в русском ономастиконе. Она почти наверняка не русского, а тюркского происхождения, и её разбор требует обращения к восточным именам и прозвищам. В основе лежит арабское слово «мухлис» (مُخْلِص), которое через тюркское посредничество вошло в обиход многих народов бывшей Российской империи. Означает оно «искренний», «чистосердечный», «преданный». В исламской традиции это одно из похвальных качеств, и имя Мухлис (или его варианты) давали мальчикам, желая им честности и верности.

Фамилия образована по модели, типичной для тюркских языков: к личному имени Мухылыс (фонетический вариант «Мухлис» с изменением гласного под влиянием местного говора) прибавлен русский патронимический суффикс -ов. Так часто поступали при записи в документы, когда крестьянам или мещанам нерусского происхождения давали фамилии по имени отца: «сын Мухылыса» превращался в Мухылысова. Встречается также вариант без суффикса — просто Мухылыс, что характерно для крымскотатарской или турецкой традиции, где фамилии нередко совпадают с личным именем.

Географически фамилия тяготеет к регионам с тюркским населением: Поволжье (татары, башкиры), Крым, Северный Кавказ, а также к среде казанских татар и азербайджанцев. В русских архивах она встречается редко, что делает её ценной для генеалогического поиска: предки носителя фамилии с высокой вероятностью были мусульманами, возможно, торговцами, ремесленниками или духовными лицами, получившими имя в честь религиозной добродетели.

С точки зрения словообразования, фамилия стоит особняком: суффикс -ов здесь не указывает на принадлежность к великорусскому крестьянству, а является поздней канцелярской припиской к инородческому имени. Это типичный пример «русификации» фамилии при сохранении исходного корня. Если в семье бытует написание через «ы» (Мухылыс), это может указывать на диалектное произношение, свойственное, например, ногайцам или карачаевцам, где звук «и» под ударением переходит в «ы».