Фамилия Муксунова образована от прозвища или нецерковного имени Муксун. Основа — название ценной промысловой рыбы сиговых пород, которая водится в реках Сибири, от Оби до Колымы. Человек мог получить такое прозвище за ловкость, скользкий характер или, наоборот, за то, что был «жирным», как муксун, либо просто промышлял ловлей этой рыбы. Связь с сибирским регионом здесь прямая: фамилия практически не встречается за пределами Урала и Западной Сибири, особенно частотна она в Тюменской области, Ханты-Мансийском и Ямало-Ненецком округах.

Суффикс -ов- указывает на стандартную русскую модель образования фамилий: притяжательное прилагательное, отвечающее на вопрос «чей?». Первоначально Муксун — это прозвище главы семьи, а Муксунова — буквально «жена (или вдова) Муксунова», но в качестве наследственной фамилии закрепилась именно женская форма, что для русских фамилий редкость. Обычно в таком случае фамилия оканчивается на -ов (Мускунов), а форма на -ова — это родительный падеж от мужской фамилии. Однако в ряде сибирских говоров и при документальной фиксации фамилия могла закрепиться в форме женского рода, если первым носителем в документах оказалась женщина — вдова или дочь, на которую записали хозяйство.

В ономастических источниках фамилия Муксунова не фигурирует в перечнях древних дворянских родов. Это поздняя, крестьянская или мещанская фамилия, возникшая не раньше XVIII века, когда начался массовый учёт населения Сибири. Версия о происхождении от тюркского корня «мук» (печать, штамп) или от имени Муксин (араб. «делающий добро») маловероятна: фонетически фамилия слишком точно совпадает с русским названием рыбы, а география бытования подтверждает сибирский след.

Встречаются варианты написания с одной «н» — Муксунова, но это скорее орфографическая ошибка, так как в основе слова две «н» не появляется. Родственные фамилии — Муксинов, Муксутов — имеют другое происхождение, скорее тюркское, и к «рыбной» теме отношения не имеют.