Фамилия Мусияненко — характерный пример украинской модели фамилий на -енко, которые в XVII–XIX веках массово формировались в Поднепровье и Слобожанщине. Суффикс -енко в украинской ономастике указывал на «малого», «сына» или «потомка»: Мусияненко буквально значит «сын Мусияна». Основа фамилии — уменьшительная или патронимическая форма Мусиян, которая, в свою очередь, восходит к каноническому имени Мусий. Это народный вариант церковного имени Моисей (в греческой передаче Мосей, Мусей). Таким образом, предок носителя фамилии был, скорее всего, сыном человека по имени Мусиян, а тот — внуком или потомком Моисея.

В украинской среде имя Моисей давали нечасто, но в уменьшительных формах оно прижилось: Мусь, Мусик, Мусиян. Фамилия Мусияненко закрепилась преимущественно в центральных и восточных областях Украины — в Черкасской, Полтавской, Киевской губерниях. В XIX веке носители фамилии числились в основном среди крестьян и казаков, реже — среди мещан. Переселения в конце XIX — начале XX века занесли фамилию на Кубань и в южные губернии России.

Любопытно, что фамилия сохранила двойной суффикс: -ян- (уменьшительный) + -енко (патронимический). Это редкая, но не уникальная черта для украинских фамилий: похожую модель видим в фамилиях Демьяненко (от Демьян), Степаненко (от Степан). Однако Мусияненко стоит особняком, потому что основа Мусиян — не от полного канонического имени, а от его народно-разговорного варианта. Это указывает на то, что фамилия возникла в среде, где имя Моисей бытовало в просторечной форме, без книжного влияния церкви.

Сегодня фамилия встречается нечасто, но устойчиво — в основном на Украине и в южных областях России. По данным современных переписей, наибольшая концентрация носителей — в Харьковской и Днепропетровской областях, что подтверждает её восточноукраинское происхождение.