Фамилия Неслюзова — женская форма фамилии Неслюзов, а та, в свою очередь, образована от прозвища Неслюз. В основе лежит диалектный глагол «слюзить» или «слюзнуть», который в северных и уральских говорах означал «смотреть искоса, щуриться, глядеть хитро или недоверчиво». Приставка «не-» в таких прозвищах работала как усилитель или показатель постоянного качества: Неслюз — это человек, который «не слюзит», то есть смотрит прямо, открыто, не щурясь. Но возможен и обратный смысл — прозвище могли дать тому, кто, наоборот, постоянно щурился или косил, а отрицание «не» здесь иронично закрепляло самую заметную черту.

В русской ономастике есть целая группа «отрицательных» фамилий на Не-: Немцов, Нехорошев, Негодяев. Они редко несли прямую оценку — чаще фиксировали прозвище, данное в шутку или по внешнему признаку. Неслюзов стоит в этом же ряду, но с более узкой диалектной основой. Слово «слюз» или «слюза» в некоторых говорах также обозначало слезу или мокроту, но эта версия менее вероятна: для прозвища по плаксивости обычно брали корни «слез-» или «плакс-».

География фамилии указывает на традиционное бытование в Пермской, Вятской и Костромской губерниях — именно там фиксировались носители фамилии в переписях XIX века. Суффикс «-ов» (в женской форме «-ова») — стандартный патронимический формант, указывающий на принадлежность: «сын Неслюза». Таким образом, родоначальник Неслюзовых — человек с прозвищем Неслюз, скорее всего, крестьянин или ремесленник из северорусских земель.

Если сравнивать с однокоренными фамилиями, то Слюзов и Слюзкин встречаются реже и тоже имеют диалектное происхождение. Неслюзова — более частотный вариант, что говорит о закреплении прозвища именно в отрицательной форме. В современном русском языке фамилия сохраняет редкий корень, почти утративший бытовое значение.