Фамилия Нетужилкин происходит от прозвища Нетужилка, а оно, в свою очередь, напрямую связано с глаголом «тужить». В словаре Владимира Даля «тужить» значит «горевать, крушиться, печалиться, тосковать». Исходный смысл прозвища — «не тужить», то есть не горевать. Логично предположить, что Нетужилкой в старину называли человека весёлого, жизнерадостного, не склонного к унынию и хандре. Такой человек не позволял обстоятельствам сломить себя, и окружающие закрепили за ним это ёмкое, одобрительное прозвище.

Есть и вторая, менее очевидная версия. Она связывает прозвище со словом «тужилки» — так в некоторых областях называли постные блинчики, которые пекли в субботу на первой неделе Великого поста, словно поминая ушедшую Масленицу. Если принять эту версию, то Нетужилкой могли прозвать человека, который не соблюдал пост и позволял себе скоромную пищу в неположенное время. Правда, эта гипотеза выглядит слабее: она построена на довольно узком, диалектном значении слова, тогда как первая версия опирается на широко распространённый глагол и хорошо объясняет сам характер прозвища.

Сама модель образования фамилии типична для русского ономастикона. Прозвище Нетужилка оформилось с помощью уменьшительно-ласкательного суффикса -к-, а затем от него через стандартный патронимический суффикс -ин возникла фамилия Нетужилкин. Такая схема отвечала на вопрос «чей ты будешь?»: Нетужилкин — сын, внук или потомок Нетужилки. Подобные «говорящие» фамилии, образованные от пожеланий или характеристик человека, встречаются в русской среде довольно часто, и Нетужилкин стоит в одном ряду с фамилиями вроде Нечаев или Некрасов, где отрицание также стало основой прозвища.

Точное время и место возникновения фамилии Нетужилкин сейчас установить сложно: фамилии на Руси складывались постепенно, на протяжении нескольких столетий, и закрепились в разных слоях общества в разное время. Крестьяне, например, массово получали фамилии только после отмены крепостного права в 1861 году, тогда как у служилых людей они могли появиться на несколько веков раньше. Можно лишь уверенно сказать, что фамилия Нетужилкин — это памятник живой народной речи, сохранивший в себе и старинный глагол, и народное представление о том, каким должен быть человек, которого не сломить горем.