Фамилия Неусыпин — редкий случай, когда прозвище образовано не от профессии, внешности или имени, а от свойства характера. В её основе лежит прилагательное «неусыпный», то есть бдительный, неутомимый, постоянно находящийся начеку. Человек, получивший такое прозвище, вероятно, отличался особым усердием, не давал спуска ни себе, ни другим, или же нёс службу, требовавшую постоянного внимания, — например, был сторожем, караульным, приказчиком на барском дворе или надзирателем на промысле.

Словообразовательная модель здесь прозрачна, но не самая типичная. Фамилия построена по схеме «прилагательное + суффикс -ин», что встречается реже, чем патронимы на -ов/-ев. Суффикс -ин указывает на принадлежность: «сын Неусыпного». То есть сначала возникло личное прозвище Неусыпа (или Неусыпной) — краткая форма от «неусыпный», а затем от него образовалась фамилия. Ударение, скорее всего, падает на второй слог — Неусы́пин, хотя в говорах могло смещаться.

Географически фамилия тяготеет к северным и центральным регионам России. Встречается она нечасто, и это объяснимо: прозвище с ярко выраженной положительной окраской давали не каждому. В крестьянской среде «неусыпным» могли назвать рачительного хозяина, который следит за хозяйством без отдыха, или, наоборот, строгого старосту, от которого не скроется ни одна оплошность. В духовном сословии прозвище могло закрепиться за человеком, который ревностно исполнял церковные обязанности.

Есть и менее вероятная, но допустимая версия: связь с диалектным глаголом «усыпать» (засыпать) с отрицательной частицей. В таком случае «неусыпа» — тот, кто не спит, не дремлет. Но это лишь перефразирование того же смысла.

В отличие от распространённых фамилий на -ов, Неусыпин сохраняет прямую связь с качеством человека, а не с именем предка. Это делает её своеобразным «прозвищем в третьем поколении» — потомки несут в фамилии не имя деда, а его главную черту, за которую он получил своё прозвание.