Фамилия Однозеркин — редкий пример прозвища, в основе которого лежит не профессия или внешность, а бытовая характеристика человека. Она образована по типичной русской модели: от прозвища Однозерка через суффикс -ин, указывающий на принадлежность («чей?» — Однозеркин, то есть сын или потомок Однозерки). Суффикс -к- в основе (Однозерк-а) — уменьшительный или пренебрежительный, характерный для разговорных прозвищ в XVI–XVII веках.

Само прозвище Однозерка расшифровывается прозрачно: «одно зерно». В крестьянском быту так могли назвать человека, у которого в хозяйстве было всего одно зерно (в переносном смысле — бедняк, последний бедняк), либо того, кто отличался скупостью, прижимистостью, «считал каждое зёрнышко». В ономастике есть параллели: фамилии Однозубкин, Одноглазкин, Однорукин — все они фиксируют какую-то одну, бросающуюся в глаза черту или обстоятельство жизни человека. Однако в случае с «зерном» возможен и другой поворот: прозвище могло закрепиться за тем, кто сеял или молол зерно в одиночку, без помощников, то есть «однозерный» работник. Но это менее вероятно — такие прозвища обычно строились от глаголов (Однопуговкин, Однодворкин), а не от предмета.

Фамилия не упоминается в широко известных словарях (Унбегаун, Никонов, Веселовский), что говорит о её локальном, возможно, северорусском или вологодском происхождении — именно в тех краях суффикс -ин и прозвища с бытовой конкретикой были особенно распространены. В современных базах данных Однозеркины встречаются единично, преимущественно в Центральной России и Поволжье. Из-за редкости фамилия не обросла легендами о дворянстве или известных предках — её носителям стоит искать корни в среде крестьян-однодворцев или ремесленников, где прозвище закрепилось за беднейшим или самым экономным членом общины.

Написание фамилии устойчиво: вариант Однозёркин (с буквой ё) возможен в устной речи, но в документах, как правило, фиксируется через «е». Это объясняется тем, что в основе слово «зерно» с безударным первым слогом, и под ударением в прозвище стояло «о» (Однозёрка), но на письме ё часто заменяли на е.