Фамилия Оспенкова — женская форма фамилии Оспенков, и её происхождение напрямую связано с народным прозвищем или именем Оспен. Самая вероятная версия: в основе лежит слово «оспа» — инфекционная болезнь, от которой в старину часто оставались рубцы на лице. Прозвище Оспен могли дать человеку, перенёсшему оспу и имевшему характерные следы, либо тому, кто лечил или хоронил больных оспой. В русской деревне такие прозвища не несли оскорбительного оттенка — они фиксировали внешнюю примету, по которой человека узнавали.

Менее распространённая гипотеза связывает фамилию с диалектным словом «оспень» — так в некоторых говорах называли осиновый кол или осиновую рощу. Тогда Оспенков — человек, живший у осинника или занимавшийся заготовкой осины. Однако эта версия слабее: производные от названий деревьев в русских фамилиях обычно образуются через суффикс -ин (Осинин, Осипов), а суффикс -енк-/-енков типичен для прозвищ и уменьшительных имён.

Суффикс -енков указывает на восточнославянскую, скорее всего русскую, модель образования фамилий. Форма на -ов (Оспенков) характерна для северных и центральных областей России, а также для казачьих регионов. Встречаемость фамилии невысока, она редкая, что подтверждает её прозвищное происхождение: такие фамилии редко давали целым сёлам, чаще — одной семье.

Если искать однокоренные параллели, то самая близкая фамилия — Оспин (от той же «оспы»). Оспенков отличается суффиксом -енк-, который в ряде говоров мог означать «сын Оспы» или «маленький Оспа» — то есть потомок человека с прозвищем Оспа. В документах XVII–XVIII веков встречаются крестьяне и посадские люди с именем Оспа, но массовых записей нет.

Сословная принадлежность предков Оспенковых, скорее всего, крестьянская или мещанская. Дворянские роды с такой фамилией не фиксируются в родословных книгах. Фамилия не имеет отношения к церковному имени или географическому названию — это чисто бытовое прозвище, закрепившееся в документах.