Фамилия Оспенникова — женская форма фамилии Оспенников, а та, в свою очередь, образована от прозвища Оспенник. В основе лежит слово «оспа» — тяжёлая инфекционная болезнь, знакомая на Руси с древности. Носитель прозвища мог либо переболеть оспой и выжить (что оставляло заметные следы на лице), либо заниматься лечением этой болезни, либо, что реже, быть вскормленным кормилицей, перенёсшей оспу. В любом случае прозвище было не оскорбительным, а описательным — в крестьянской среде метили не по красоте, а по приметам.

Суффикс -ник в основе указывает на лицо по действию или состоянию: «тот, кто связан с оспой». Модель образования фамилии типична для русского Севера и центральных губерний: сначала прозвище Оспенник, затем отчество Оспенников (чей сын? — Оспенникова). Ударение, скорее всего, падает на второй слог: Оспе́нников — хотя в бытовой речи встречаются варианты.

В отличие от фамилий типа Оспищев или Оспин, суффикс -енник придаёт основе оттенок профессиональной или характерной принадлежности. В говорах «оспенник» могло означать не только человека со следами оспы, но и знахаря, который «заговаривал оспу» или лечил больных. В северных деревнях Архангельской и Вологодской губерний такие прозвища фиксировались в переписных книгах XVIII века — оспа там была частым гостем, и того, кто перенёс её или помогал другим, выделяли особо.

Фамилия редкая, не входит в сотни самых распространённых. Встречается преимущественно в центральной России и на Урале, куда переселенцы принесли северные говоры. Варианты написания с одной «н» (Оспеников) возможны, но Оспенников с двумя «н» — исторически более точный, так как суффикс -ник сохраняется в основе.