Фамилия Падофа — редкая и неочевидная с точки зрения происхождения. Первое, что бросается в глаза: в ней нет типичных русских фамильных суффиксов (-ов, -ев, -ин, -ский). Окончание -а в именительном падеже мужского рода (Падофа, а не Падофов) намекает либо на украинскую или белорусскую основу, либо на искусственное или позднее закрепление в документах. Однако, если отбросить окончание как грамматическое, корень «Падоф» — тёмный.

Самая вероятная версия: фамилия восходит к прозвищному имени Падофа, которое могло быть образовано от глагола «падать» или существительного «пад» (в значении «падеж скота», «мор», «беда»). В русских говорах «падофа» — не зафиксированное словарями слово, но по аналогии с фамилиями типа Падерин, Падун, Падалко можно предположить, что прозвище дали человеку, связанному с несчастьем, либо тому, кто часто падал, либо, наоборот, «падальщику» — сборщику павшего скота. Такие прозвища были нелестными, но в крестьянской среде закреплялись как фамилии без особого стеснения.

Вторая, менее вероятная гипотеза — греческое происхождение. Фамилия могла быть адаптирована греческой фамилии Пападопулос (попович) через усечение: Падофа как вариант Папофа или Падофы. В южнорусских и причерноморских областях, где жили греки, такое сокращение возможно. Но тогда фамилия должна была бы сохранить ударение на второй слог (Падо́фа), а в русском языке оно обычно падает на первый или последний — данных нет.

География фамилии крайне узкая. В современных базах данных Падофа встречается единично, преимущественно в центральной России и на Украине. Это указывает на то, что фамилия не разошлась широко, а осталась в пределах одного рода или небольшой местности. Возможно, она возникла в результате ошибки писаря при записи более распространённой фамилии (например, Падафы или Падова), но доказать это без архивных документов сложно.

Социальный контекст: носители фамилии Падофа, скорее всего, были крестьянами или мещанами. Дворянские роды с таким окончанием почти не встречаются. Фамилия не содержит указания на профессию или отчество, поэтому её стоит воспринимать как чисто прозвищную, с неясной, но, вероятно, бытовой или уничижительной основой.