Фамилия Панафеда — редкий случай, когда прозвище не обросло типичными русскими суффиксами -ов или -ин, а сохранилось в почти неизменной словарной форме. Это указывает на сравнительно позднее закрепление фамилии, возможно, в среде, где фамилии складывались из уличных прозвищ без официального оформления.

Основа фамилии — «панафеда» — с большой вероятностью восходит к просторечному или диалектному варианту слова «панихида». В южнорусских и украинских говорах, где «и» и «е» могли смешиваться, а безударные гласные редуцироваться, «панихида» легко превращалась в «панафеда». Прозвище Панафеда, скорее всего, закрепилось за человеком, который имел отношение к церковному пению, отпеванию, либо за тем, кто постоянно жаловался, «пел панихиду» по любому поводу — в переносном смысле, как мрачный или ноющий человек.

Менее правдоподобна, но допустима версия греческого происхождения: от слов «пана» (всё) и «феда» (свет), что могло бы означать «всесветный» или «всевидящий». Однако для русской фамильной системы грецизмы такого типа — большая редкость, а фонетическое совпадение с «панихидой» гораздо естественнее объясняет форму.

Суффикса в фамилии нет: окончание -а — типичное для женского рода в именительном падеже, но в данном случае фамилия, скорее всего, не склоняется как типичная русская (Панафеда, Панафеды), либо склоняется по образцу существительных женского рода, что указывает на её возможное украинское или белорусское происхождение, где подобные формы распространены.

Географически фамилия тяготеет к юго-западным регионам бывшей Российской империи, где украинское и белорусское влияние формировало фамилии без патронимических суффиксов. Встретить Панафеду можно среди потомков крестьян или мещан, получивших фамилию не по отцу, а по меткому уличному прозвищу.