Фамилия Перущенко образована по одной из самых распространённых в украинской ономастике моделей — с суффиксом -енко. Этот суффикс, буквально означающий «маленький» или «сын», в XVI–XVII веках закрепился как основной патронимический показатель на землях Левобережной и Слободской Украины. Перущенко — это «сын Перуща» или «потомок человека по прозвищу Перущ».

Основа фамилии — прозвище Перущ. Его происхождение спорное, но наиболее убедительная версия связывает его с глаголом «перу» — прать, то есть бить, колотить, давить. В диалектах «перущий» — тот, кто сильно бьёт, напористый, драчливый. В украинском языке слово «перти» означает «сильно давить, напирать», и прозвище Перущ могли дать человеку с таким характером. Менее вероятно, хотя и возможно, что основа восходит к имени Перун — языческого бога грома, но это скорее народная этимология, так как в реальной антропонимии такие прямые связи с языческими божествами встречаются редко.

Есть и более приземлённая версия: в некоторых говорах «перущ» — это тот, кто занимается стиркой (от «прати» — стирать). В таком случае прозвище могло относиться к прачке или человеку, работающему с водой, но контекст ремесла здесь менее типичен, чем характеристика поведения.

Географически фамилия Перущенко тяготеет к центральным и восточным областям Украины — Черкасской, Полтавской, Киевской. Встречается она и в южных регионах России, куда переселялись украинские крестьяне в XVIII–XIX веках. Сословно носители фамилии относились к казачеству и крестьянству, поскольку именно в этих слоях патронимические фамилии на -енко были основными. Дворянских ветвей с такой фамилией не зафиксировано.

В написании фамилии есть одна особенность: буква «щ» в корне. Она восходит к древнему сочетанию «ст» или «ск», которое в украинском языке перешло в «щ» (как в слове «перущий»). В русских документах фамилию могли записывать как Перущенко, сохраняя украинское произношение, хотя встречаются и варианты Перущенков, образованные по русской модели с суффиксом -ов.