Фамилия Пикамилина — редкая и нестандартная для русского слуха. Её происхождение, скорее всего, не связано с исконно славянским именем или прозвищем, а указывает на искусственное или заимствованное образование. Сразу бросается в глаза суффикс -ин-, который в русских фамилиях типичен для притяжательных форм: «чей?» — Пикамилина, то есть дочь или жена человека по прозвищу Пикамила. Однако основа «Пикамил» не имеет очевидных аналогов в русском языке, что заставляет искать объяснение за его пределами.

Наиболее правдоподобная версия — фамилия восходит к итальянскому роду Пикколомини (Piccolomini). В русской традиции, особенно в дворянской среде XVIII–XIX веков, иностранные фамилии нередко искажались при записи: «Пикколомини» могло превратиться в «Пикамилины» через народную этимологию или ошибку писаря. Такой переход подтверждается тем, что в исторических документах встречаются варианты «Пикамини» и «Пикамилин». Если это так, то основа фамилии — не имя, а топонимическое или родовое прозвище выходца из итальянского рода, обосновавшегося в России.

Есть и альтернативное, но менее вероятное объяснение: фамилия могла возникнуть от прозвища, связанного с диалектным словом «пика» (острая палка, пика) и именем Мила. В таком случае «Пикамила» — сложное прозвище вроде «острая Мила», но подобные конструкции для русских фамилий нетипичны. Кроме того, суффикс -ин- в фамилиях на -ила (например, Гаврила — Гаврилин) обычно образуется от полного имени, а не от прозвища с двумя корнями.

География фамилии тоже подсказывает её нерусское происхождение. Пикамилины встречаются в основном в центральных регионах России и в бывших столичных губерниях, где исторически селились иностранные специалисты и дворяне. В крестьянской среде фамилия не зафиксирована, что косвенно указывает на её «элитное» происхождение. Таким образом, скорее всего, предки носителей фамилии — обрусевшие итальянцы или потомки тех, кто получил фамилию по родовому имени из Западной Европы.