Фамилия Попызенко — яркий пример украинского семейного имени, образованного по продуктивной модели с суффиксом -енко. В украинской ономастике этот суффикс исторически означал «сын» или «потомок», поэтому Попызенко буквально — «сын Попыза», то есть человека по прозвищу Попыз. Само прозвище — нестандартное и редкое, что делает фамилию особенно интересной для разбора.

Основа «попыз» не имеет однозначного толкования в современных словарях, но этимологически её можно связать с диалектным глаголом «пызать» — пищать, плаксиво канючить, или с существительным «пыз» в значении «нос, рыло» (ср. с польским pysk — морда). В таком случае Попыз — прозвище человека с тонким писклявым голосом или, напротив, с крупным носом. Вторая, менее вероятная версия, отсылает к слову «поп»: Попыз могло быть ироническим уменьшительным от «поп» (поп + -ыз), но такая модель нехарактерна для украинской антропонимии, где чаще встречаются суффиксы -ук, -ик, -чак.

Географически фамилия Попызенко тяготеет к центральным и восточным областям Украины — Черкасской, Полтавской, Сумской, где суффикс -енко доминировал в XVII–XVIII веках. В России она встречается эпизодически, обычно как результат миграции украинских крестьян в XIX–XX веках. Социально предки Попызенко с высокой вероятностью были казаками или крестьянами: в реестрах Запорожского войска и в метрических книгах Гетманщины фамилии на -енко фиксировались именно у этой среды.

Сравнение с однокоренными фамилиями (Попызов, Попызин) показывает, что украинский вариант сохранил архаичное прозвище в почти неизменном виде, тогда как русские версии добавили стандартные суффиксы принадлежности. Фамилия не имеет отношения к известным дворянским родам — она целиком народная, и её носители, скорее всего, не меняли сословной принадлежности на протяжении столетий.