Фамилия Пошишолина звучит необычно, и её редкость — первая зацепка для анализа. Скорее всего, перед нами женская форма фамилии Пошишолин, образованная по стандартной русской модели с суффиксом -ин. Этот суффикс указывает на принадлежность: Пошишолин буквально означал «сын (или потомок) Пошишолы». Значит, ключ к происхождению — прозвище или неканоническое имя Пошишола.

Самая правдоподобная версия связывает основу с диалектным глаголом «пошишать» или «пошишикать» — в некоторых говорах так говорили о тихом, невнятном бормотании, шепоте, а также о действиях тайком, украдкой. Человек, которого прозвали Пошишолой, мог быть неразговорчивым, говорить себе под нос, или же, наоборот, вести себя скрытно, «пошишиваться» от людей. Суффикс -ол- в прозвище — характерный для русских народных образований (сравните: «писколя» от пищать, «вертола» от вертеться), он придаёт слову оттенок пренебрежения или шутки.

Менее вероятно, но нельзя полностью исключить связь с «шишом» — в старину так называли вора, мошенника, а также бродягу или беса. Тогда Пошишолин мог быть потомком человека с тёмной репутацией. Однако в этом случае форма «Пошишола» звучит как вторичное переосмысление, а не прямой корень.

Географически фамилия крайне редкая и не привязана к какому-то одному региону в современных справочниках. По косвенным данным, её единичные носители встречаются в Поволжье и на юге России — в зоне распространения говоров, где сохранилась лексика с корнем «шиш-» в значении «тайный, недобрый». Сословно предки Пошишолиных, скорее всего, были крестьянами или мещанами: фамилии на -ин с такой прозвищной основой в дворянской среде почти не встречались.

Ударение в фамилии, судя по типичной модели, падает на второй слог: Пошишо́лина. В написании возможна путаница с фамилией Пошишалова, но это разные основы — вторая образована от глагола «пошишать» с другим суффиксом.