Фамилия Прыхненко — характерный пример украинской модели фамилий на -енко. Этот суффикс, по наблюдениям ономаста Б. Унбегауна, в XVI–XVII веках стал доминирующим в украинской антропонимии, вытеснив более архаичные формы. Первоначально -енко указывало на «сына» или «потомка» (как уменьшительно-патронимический формант), но к XVIII–XIX векам закрепилось как фамильный, не обязательно передавая прямое родство. Таким образом, Прыхненко — «потомок Прыхны» или «сын Прыхны».

Основа фамилии — Прыхна. Это имя или прозвище, которое, скорее всего, восходит к крестильному имени Прокопий (греч. Прокопиос — «успешный», «преуспевающий»). В народной украинской речи имя Прокопий претерпело сильное сокращение: через форму Прокіп, а затем и Прокофій, оно могло дать уменьшительное Прыхна с характерным чередованием «к» — «х» (как в парах «Кузьма» — «Хузьма»). Менее вероятна, но возможна связь с диалектным глаголом «прыхкать» (ворчать, фыркать, издавать резкие звуки) — в этом случае прозвище могло характеризовать человека сварливого или с необычной манерой речи.

Географически фамилия Прыхненко тяготеет к центральным и юго-восточным областям Украины, особенно к Полтавщине и Черкасщине — зоне классического распространения фамилий на -енко. В России она встречается редко, преимущественно среди потомков переселенцев с Украины. Сословного барьера у этой фамилии не было: её могли носить и казаки, и крестьяне, и мещане, так как суффикс -енко в украинской среде был всесословным.

Интересная деталь: фамилия Прыхненко не имеет однокоренных «двойников» в русском языке (типа Прыхнов или Прыхнев), что указывает на её исключительно украинское происхождение. Встречаются варианты написания через «ы» (Прыхненко) и изредка через «и» (Прихненко) — это отражает диалектные особенности произношения: в части украинских говоров «и» после твёрдых согласных звучит близко к «ы».