Фамилия Пушишина звучит необычно, и её разбор стоит начать с корня. Основа здесь — «пуш-», которая напрямую связана со словом «пух» или глаголом «пушить» (делать пушистым, взбивать). В русских говорах «пушиша» или «пушина» могло быть прозвищем человека с очень мягкими, пушистыми волосами, либо того, кто носил одежду из меха или пуха. Второй вариант — прозвище давали за характер: «пушистый» человек мог быть добродушным, мягким, незлобивым, в отличие от «колючих» прозвищ.

Фамилия образована по типичной восточнославянской модели с суффиксом -ин, который указывает на принадлежность: Пушиша — так называли предка, а его потомки стали Пушишиными. Суффикс -ш- в основе (Пушиша) встречается нечасто, он характерен для уменьшительно-ласкательных или пренебрежительных форм личных имён и прозвищ в северных и центральных говорах. Например, в старых новгородских и псковских документах встречаются прозвища вроде Пуша, Пушка, а Пушиша — более редкий вариант, который мог закрепиться именно в одной местности.

Географически фамилия Пушишина тяготеет к северо-западу России — возможно, к Псковской или Новгородской области, где такие суффиксальные прозвища были в ходу. В центральных и южных регионах чаще встречается фамилия Пушин (от «пух» или «пушной зверь»), но форма с -шиша — локально-диалектная. Если искать параллели, то по той же модели образованы фамилии Голышина (от «голыш»), Малышина (от «малыш»), что подтверждает прозвищное происхождение.

Версия о связи с польским или украинским «пушити» (дымить, пылить) маловероятна: в этом случае основа была бы иной, а суффикс -ин нехарактерен для западнославянских фамилий. Так что самое правдоподобное объяснение — прозвище Пушиша, данное человеку с пушистыми волосами или мягким нравом, и закреплённое за его родом. Сословно фамилия, скорее всего, крестьянская или мещанская: в дворянских родах такие «пушистые» прозвища почти не фиксируются.