Фамилия Пысенков с первого взгляда кажется простой: суффикс -ов указывает на типичную модель русских фамилий-притяжательных прилагательных, отвечающих на вопрос «чей?» — значит, чей-то сын или потомок. Но корень здесь неочевиден. В основе лежит прозвище или некалендарное имя Пысень, Пысеня, которое, скорее всего, образовано от слова «пыс» или «пыса». В русских говорах, особенно северных и сибирских, «пыса» — это морда, рыло, а в переносном смысле — человек с крупными, грубоватыми чертами лица или надутый, сердитый. В словаре Даля зафиксировано слово «пыскать» — в значении «брызгать слюной, фыркать», что тоже могло стать основой для прозвища.

Менее вероятная, но возможная версия — связь с диалектным «пысень» (или «песень»), то есть «пёс», собака. В таком случае прозвище могло иметь уничижительный или охранительный смысл (чтобы злые духи не позарились на ребёнка). Однако фонетика говорит скорее за первый вариант: переход «пыс» в «Пысеня» даёт уменьшительно-ласкательную форму, что типично для древнерусских имён-прозвищ.

По географии фамилия редкая и тяготеет к центральным и южным областям России — встречается в Курской, Воронежской, Ростовской областях. Это указывает на то, что предки Пысенковых могли быть крестьянами или однодворцами, жившими в чернозёмной полосе. Фамилия не получила широкого дворянского распространения, что подтверждает её «низовое» происхождение от прозвища, а не от крестильного имени.

Однокоренные фамилии — Пысин, Пысков — встречаются чаще, но Пысенков отличается именно суффиксом -енк(ов), который в русских фамилиях иногда возникает как вариант -ин(ов) после мягких основ (сравните: Пысин — Пысенков). Это может быть следствием местного говора или канцелярской ошибки при записи. В любом случае, Пысенковы — потомки человека, которого в XVI–XVII веках прозвали Пысеней за характерную внешность или нрав, и фамилия эта сохранила живую народную лексику, почти ушедшую из современного языка.