Фамилия Пысенкова образована от прозвища Пыса, которое восходит к западнославянскому слову pyza — «лицо, толстые щёки» или «бутуз». Скорее всего, такое прозвище закрепилось за человеком с круглым лицом или полными щеками, и потомки этого человека со временем стали Пысенковыми. Суффикс -енк- в основе фамилии указывает на уменьшительную форму прозвища: Пысенка — так могли звать сына Пысы или просто человека с теми же чертами внешности, но в более мягкой, домашней форме.

Существует и вторая версия, менее правдоподобная. Согласно ей, прозвище Пыса связано с глаголом «пыскать» — «раскидывать, бросать, тратить попусту». В этом случае Пысой в народе могли прозвать неаккуратного человека или мота, кутилу, который предавался праздной жизни. Однако такая трактовка встречается реже, и опора на западнославянское слово выглядит убедительнее: она объясняет и звучание, и смысл прозвища, которое чаще всего в народе давали по внешнему виду, а не по поведению.

Фамилия Пысенкова несёт на себе отпечаток диалектной и региональной традиции. Суффикс -енк- характерен для фамилий, которые складывались на стыке русских и украинских, белорусских говоров, где уменьшительные формы имён и прозвищ были особенно употребительны. Это позволяет предположить, что предки Пысенковых жили в западных или юго-западных землях, где такие словоформы были в ходу. Сама фамилия закрепилась в женской форме, что типично для случаев, когда носительницей стала женщина, а мужская форма — Пысенков — осталась в тени.

Если говорить о социальном контексте, то прозвища, связанные с внешностью, давали людям простого звания — крестьянам, ремесленникам, посадским. Фамилия Пысенкова не несёт следов дворянского или книжного происхождения, она выросла из живого народного языка. В этом её ценность: она сохранила память о том, как в старину метко и по-доброму подмечали особенности человека и закрепляли их в родовом имени.