Фамилия Регино — редкий случай в русском ономастиконе. Её происхождение почти наверняка не славянское, а итальянское или испанское. В русском языке фамилия не изменяется по падежам (Регино, с Регино, о Регино), что типично для заимствованных фамилий на -о, которые не адаптировались под модель русских окончаний.

Основа фамилии — мужское имя Реджино (Regino), которое восходит к латинскому reginus — «царский», «царственный». Это редкая форма от имени Реджинальд или напрямую от слова «рекс» (rex — царь). В Италии и Испании фамилия Регино (Regino) встречается как патроним — «сын Реджино», «потомок Реджино». В русской среде она могла появиться через браки, эмиграцию или через потомков обрусевших итальянцев, работавших в России в XVIII–XIX веках (архитекторы, художники, музыканты).

Есть и другая, менее вероятная версия: фамилию могли искусственно образовать в семинарской среде от латинского regina — «царица», давая её ученику с благозвучным или возвышенным прозвищем. Но для русских духовных училищ такая форма на -о нетипична: обычно семинарские фамилии оканчивались на -ский или -ин. Поэтому версия с прямым заимствованием из романских языков выглядит убедительнее.

В дореволюционных российских документах фамилия Регино встречается эпизодически, в основном в столичных городах и в среде дворянства или интеллигенции. Массового распространения в крестьянской или мещанской среде она не получила. Сегодня носителей фамилии в России единицы, и почти все они сосредоточены в крупных городах.

С точки зрения словообразования, фамилия стоит особняком: у неё нет русского суффикса, а окончание -о не указывает ни на род, ни на принадлежность. Это чистая основа, которая сохранила форму именительного падежа исходного языка. Такие фамилии — живые свидетели культурных контактов, и Регино здесь — один из ярких примеров.