Фамилия Рупышева образовалась от прозвища Рупыш, и в ней скрыта редкая для русских фамилий словообразовательная модель. Обычно прозвища с суффиксом -ыш (как Малыш, Голыш, Крепыш) указывали на яркую черту внешности или характера, но здесь основа уводит в область внутреннего состояния, а не физической стати.

По наиболее правдоподобной версии, прозвище Рупыш восходит к глаголу «рупить» или «рупуться», что в старых говорах означало «думаться, видится, мнится». Отсюда же — прилагательное «рупливый», то есть «заботливый, старательный». Выходит, что Рупышом вряд ли называли за внешность: скорее, так могли сказать о человеке чрезмерно осторожном, который всё время что-то обдумывал, переживал и старался предусмотреть. Вполне вероятно, что родоначальник Рупышевых отличался именно такой тревожной заботливостью, и эта черта закрепилась за ним в прозвище, которое потом перешло в фамилию.

Сам суффикс -ыш в данном случае работает необычно: он не просто уменьшает или смягчает основу, а превращает глагольное значение в имя носителя признака. Потомок человека с прозвищем Рупыш получил фамилию Рупышева — через стандартную для русских фамилий форму притяжательного прилагательного с суффиксом -ев, который присоединяется к основам на мягкий согласный или шипящий. Именно поэтому мы видим Рупышев, а не Рупышов: мягкое «ш» в прозвище дало именно такой вариант написания.

Встречаются и альтернативные толкования, связывающие основу с диалектными словами о труде или суете, но они выглядят слабее: глагол «рупить» в значении «видеться, казаться» зафиксирован в русских говорах и логичнее объясняет появление прозвища, чем гипотетические ремёсла, следов которых не сохранилось.

Среди носителей фамилии выделяется Роман Рупышев (р. 1969), российский композитор, работающий в академической и электронной музыке. Его творчество известно за пределами страны, что делает фамилию заметной в современном культурном контексте, хотя в целом она остаётся редкой и не имеет массового распространения, как, например, Иванов или Кузнецов.