Фамилия Сафайлова — женская форма, а мужская, Сафайлов, встречается редко, что сразу наводит на мысль: перед нами не классическая русская патронимическая модель на -ов/-ев от крестильного имени. В стандартных фамилиях вроде Иванов или Петров ударение падает на последний слог, а здесь оно, скорее всего, на второй: Сафа́йлов. Это указывает на иноязычную основу, скорее всего тюркскую или иранскую.

Вероятнее всего, в основе лежит имя Сафай (или Сафайка — как уменьшительная форма). Само имя Сафай может восходить к арабскому «сафа» — «чистота, ясность, безмятежность». В мусульманской традиции имя Сафа (или Сафи) означает «чистый, искренний». Вариант с конечным -й (Сафай) — характерная черта тюркской адаптации арабских имен: так же образованы имена Акбай, Кутлубай и т.д. В таком случае Сафайлов — это буквально «сын Сафая», то есть потомок человека, носившего это имя.

Есть и вторая, менее вероятная версия. В русских говорах, особенно на юге, фиксировалось слово «сафай» — так могли называть неопрятного, неряшливого человека. Однако фамилия с таким суффиксом (-айлов) по тюркской модели встречается чаще, чем прозвищная от диалектного слова. К тому же в документах XVII–XVIII веков, например, в разрядных книгах, встречаются служилые люди с фамилией Сафайлов (писали и через «о» — Софайлов), что подтверждает ее раннее бытование среди дворян и детей боярских в южных уездах России.

Географически фамилия тяготеет к регионам, где исторически было сильное татарское или башкирское влияние: Поволжье, Оренбуржье, а также южные области России (Воронежская, Тамбовская губернии). Там фамилия могла возникнуть у крещеных татар или у русских, перенявших тюркское имя. Таким образом, предки Сафайловых — скорее всего, люди, носившие имя Сафай, и фамилия закрепилась за ними без изменений, как часто бывало с инородными именами в русской среде.