Фамилия Самайлова — женская форма фамилии Самайлов, и её происхождение напрямую связано с мужским именем или прозвищем Самайло. В основе лежит каноническое имя Самуил, которое в русской народной традиции получило множество обиходных форм: Самойло, Самайло, Самуйла. Имя Самуил древнееврейского происхождения, означает «услышанный Богом». Фамилии на -ов/-ев, образованные от таких народных вариантов, — одни из самых распространённых в России, и Самайлов стоит в одном ряду с более частотными Самойловым и Самуйловым.

Разница в написании — через «а» во втором слоге (Самайлов вместо Самойлов) — может указывать на региональные особенности произношения. В южнорусских и украинских говорах звук [о] в безударной позиции часто переходил в [а] не только на письме, но и в живой речи. Поэтому фамилия Самайлов могла закрепиться в документах именно в таком, «акающем», варианте, в то время как её северорусские и литературные аналоги сохраняли «о». Встречается она реже, чем Самойлов, что делает её более локальной — возможно, привязанной к определённой местности, где такое произношение было нормой.

Самойловы исторически были распространены среди разных сословий: от крестьян до купцов и дворян. Самайловы, скорее всего, происходят из той же среды, но с поправкой на диалект. Прозвище Самайло мог получить человек, носивший имя Самуил, а его дети и внуки стали Самайловыми. Суффикс -ов указывает на принадлежность: «чей?» — «Самайлов», то есть сын, потомок Самайла.

Если сравнивать с однокоренными фамилиями, то Самайлов стоит ближе к украинской традиции (ср. Самайленко), чем к строгой церковнославянской форме. Встречаются также варианты Самуйлов, Самойлович, Самойленко — все они восходят к одному корню, но разошлись по разным говорам и эпохам. Самайлова — редкая запись, которая может быть ценна для генеалога: она сохранила живую народную фонетику, не подогнанную под литературную норму.