Фамилия Саисоненко — украинская по модели образования, её выдают суффикс -енко, который в XVI–XVII веках закрепился в Поднепровье и на Левобережье как главный способ обозначения потомка: «чей?» — Саисоненко, то есть сын или внук человека по имени или прозвищу Саисон.

Самая очевидная версия — искажённое или диалектное написание библейского имени Самсон. В украинской народной среде имя Самсон нередко произносили как «Саисон» или «Сайсон» — с заменой «м» на «й» и стяжением гласных. Такое фонетическое изменение встречается в южных и восточных говорах, где согласный перед гласным мог ослабляться. Имя Самсон (древнееврейское «солнечный») было известно на Руси с принятием христианства, но в крестьянской среде оно закрепилось не столько через церковный календарь, сколько через народные пересказы библейских историй — Самсона-силача помнили и чтили.

Менее вероятная, но возможная версия — происхождение от мирского имени или прозвища Саис, которое могло быть либо заимствованием из тюркских языков (сравните с татарским «саис» — конюх, наездник), либо местным вариантом имени Савва или Савелий. В таком случае Саисоненко — потомок Саиса, а суффикс -он- в основе (Саис-он-енко) мог появиться по аналогии с другими отчествами: как Иванович, так и Саисонович.

Географически фамилия редкая. По данным открытых телефонных справочников и архивов ЗАГС, Саисоненко встречается в основном на востоке Украины — в Харьковской, Сумской, Донецкой областях, а также в приграничных районах России (Белгородская, Курская области). Такое распределение подтверждает, что фамилия сформировалась в среде украинского крестьянства Слобожанщины, где суффикс -енко был доминирующим. Дворянских родов с этой фамилией не зафиксировано — скорее всего, предки были казаками или государственными крестьянами.

В написании фамилия устойчива: двойное «с» в начале (Саисоненко) — это не ошибка, а следствие того, что основа на «с» (Саис) соединилась с суффиксом -он-. Если бы исходное имя звучало как Сайсон, то фамилия могла бы писаться Сайсоненко, но в украинской письменной традиции чаще сохраняли «и» на месте «ай». Встречаются единичные варианты Саисоненко с одной «с» (Саисоненко) — это уже результат упрощения в советских паспортных столах.