Фамилия Сантрян — редкий случай, когда на слух она кажется исконно русской (сравните с фамилиями вроде Саньков, Сантюрин), но по сути является армянской. Её выдает суффикс -ян, один из самых распространённых в армянской ономастике, означающий принадлежность или происхождение («из рода такого-то»). В русской среде фамилию могли адаптировать, заменив типичное окончание -янц или -ян на привычное -ян, либо просто записать на слух.

Основа фамилии — «Сантр» (или «Сантрян» в исконном виде). Здесь есть несколько версий происхождения, и самая вероятная ведет к личному имени или прозвищу. В армянском языке существует имя Сантр (Сантрян), которое может быть вариантом имени Александр (через уменьшительную форму Сантр или Сандро) либо образовано от корня «сандрк» — «светильник», «лампада». В таком случае фамилия могла указывать на предка, который был связан с церковью: возможно, служкой, пономарем или мастером, изготавливавшим лампады.

Менее распространённая, но интересная версия связывает фамилию с географическим названием. В Армении есть село Сантрашен (буквально «построенное Сантром»), и фамилия могла возникнуть как указание на выходца оттуда. В таком случае Сантрян — это вариант топонимической фамилии, распространённой среди армян, переселявшихся в разные регионы Российской империи.

Фамилия не имеет отношения к тюркским или иранским корням, хотя внешне похожа на некоторые тюркские антропонимы. В русском контексте её могли путать с фамилией Сантряков (от имени Сантряк), но это совершенно разные линии. Сантрян — почти всегда армянская фамилия, и её носители, скорее всего, происходят из Западной Армении или районов, где исторически жили армяне (Нагорный Карабах, Джавахк). В документах XIX века фамилия встречается в Тифлисской и Елизаветпольской губерниях, что подтверждает её южное происхождение.