Фамилия Семипостолов — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, можно разгадать почти буквально. В ней безошибочно угадывается числительное «семь» и слово «постол». В русских говорах «постолы» (или «постолы») — это грубая кожаная обувь, что-то вроде поршней или лаптей из сыромятной кожи, которую подвязывали ремешками к ноге. Семипостолом могли прозвать человека, который носил такую обувь, изготавливал её или, что вероятнее, имел их много — семь пар. Числительное «семь» в прозвищах часто использовалось не для точного счёта, а для гиперболы: «много», «достаточно», «целый набор». Так, Семипостол — это человек, у которого «семь постолов», то есть обут он основательно, запаслив, а может, и сам сапожник.

По словообразовательной модели фамилия типична для русского юга и востока Украины. Суффикс -ов указывает на принадлежность: «сын Семипостола». Интересно, что в фамилии сохранилась форма «постол», а не более привычное «постолы». Это говорит о том, что прозвище могло звучать в единственном числе: Семипостол — человек, имеющий отношение к семи постолам. Встречаются и варианты с другим ударением — Семипосто́лов, но в большинстве говоров ударение падает на второй слог: Семипо́столов.

Фамилия почти не встречается в центральных и северных областях России. Её ареал — преимущественно Воронежская, Ростовская области, Краснодарский край, а также территории бывшей Слобожанщины (Харьковская, Сумская области). Это объясняется тем, что слово «постолы» — южнорусское и украинское. На севере такую обувь называли иначе, и прозвище там просто не возникло бы. Встречаются также однокоренные фамилии: Постолов, Постольников, Семипостольный — все они связаны с той же обувной темой.

Версия о том, что «постол» восходит к греческому «апостол» (через «постол» как искажённое «апостол»), маловероятна. Хотя в народной этимологии иногда превращали «апостола» в «постола», числительное «семь» в таком случае дало бы странную смысловую конструкцию «семь апостолов», что нехарактерно для русских фамилий. Гораздо логичнее бытовая, ремесленная основа: предок был либо сапожником, либо человеком, который славился своей обувью. Никаких документальных подтверждений дворянского происхождения фамилии нет — это однозначно крестьянская или мещанская фамилия, образованная от прозвища по роду занятий или бытовой примете.