Фамилия Семуха — один из тех случаев, когда внешне простая основа скрывает несколько возможных путей происхождения. Самая очевидная версия отсылает к имени Семён (в народной форме Сёма). Если бы фамилия образовалась напрямую от полной формы имени, мы бы получили Семёнов или Сёмин. Но здесь работает другой механизм: суффикс -ух(а). В восточнославянской ономастике этот суффикс часто придаёт слову уменьшительно-ласкательный или, наоборот, шутливо-фамильярный оттенок. Так, Семуха — это «Сёма» с дополнительной эмоциональной окраской, примерно как Ванюха от Иван или Петруха от Пётр. Прозвище или домашнее имя Семуха могли дать младшему члену семьи, любимцу, а потом закрепить за всем родом.

Вторая версия, менее популярная, но имеющая право на существование, — связь с украинским или белорусским словом «семуха» (или «сьомуха»). В некоторых говорах так называли «семёрку» (цифру или игральную карту), а в ряде диалектов — «семь» как количество чего-либо. Человек мог получить такое прозвище, например, за то, что был седьмым ребёнком в семье, или по какой-то другой примете, связанной с числом семь. В этом случае фамилия оказывается в одном ряду с такими «числовыми» прозвищами, как Шестак, Семерик, Девяткин.

Географически фамилия Семуха наиболее характерна для западных регионов России, а также для Украины и Беларуси. Это косвенно подтверждает обе версии: и имя Семён с суффиксом -уха, и диалектное слово «семуха» распространены именно в этих землях. В центральных и северных областях России чаще встречались формы Семушкин или Семёнов, а юго-западный ареал «Семуха» выдаёт её региональные корни.

Что касается социального происхождения, то фамилия на -ха (как и на -уха) в крестьянской среде была нормой. Она не указывает на дворянское происхождение — такие фамилии обычно фиксировали прозвище, а не отчество по отцу. В ревизских сказках и переписях XIX века Семуха могла писаться и как прозвище, и как фамилия, а окончательно закрепилась за потомками уже после отмены крепостного права, когда крестьянам массово давали фамилии по уличным кличкам.