Фамилия Шолуденко — яркий пример украинской модели фамилии на -енко, которая в XVII–XVIII веках активно вытесняла более старые окончания в восточнославянской антропонимии. Суффикс -енко в буквальном смысле означает «маленький, сын такого-то»: Шолуденко — это «сын Шолудя» или «потомок человека по прозвищу Шолудь». Основа здесь — украинское слово «шолудь» (или «шелудь»), которое обозначает кожное заболевание, паршу, чесотку, а также переносно — неопрятного, шелудивого человека. В старину такие прозвища давали не столько для оскорбления, сколько для узнаваемости: человек с заметной особенностью кожи или внешности получал меткое прозвище, которое закреплялось за детьми.

В отличие от более распространённых русских фамилий на -ов/-ев, модель на -енко почти всегда указывает на украинское или белорусское происхождение. Шолуденко — фамилия, типичная для Левобережной Украины (Черниговщина, Полтавщина, Сумщина), где в реестрах казаков и мещан XVII–XVIII веков нередко встречаются Шолуди, Шолудьки и Шолуденки. Интересно, что в некоторых говорах слово «шолудь» могло означать не только болезнь, но и «голый, лысый» — возможно, прозвище дали человеку с облысением или с редкой щетинистой бородой. Второй, менее вероятный вариант: от диалектного «шолудь» в значении «мелкая монета, шеляг», но это толкование не подкреплено устойчивой традицией.

Родственными по корню будут фамилии Шолудько, Шелудько, Шолудяк, Шолуденков (русифицированная форма) и даже Шолудченко — с тем же суффиксом, но с чередованием согласных. В отличие от фамилий с очевидным ремесленным или географическим корнем, Шолуденко держится на прозвищной основе, которая уходит в бытовую лексику и народную медицину. В документах XIX века носители фамилии встречаются среди крестьян и казаков, реже — среди мещан, что типично для украинских фамилий подобного образования: социальный статус здесь не зашит в суффиксе, а выводится из контекста.