Фамилия Сисюнов — один из тех случаев, когда внешняя простота скрывает неочевидную основу. На первый взгляд, корень «сис-» наводит на мысль о чём-то простонародном или даже грубоватом, но этимология здесь сложнее и интереснее.

Словообразовательная модель типична для русских фамилий: суффикс -ов указывает на принадлежность («чей?»), а основа — личное прозвище или имя Сисюн. Вопрос в том, что это за имя. Самая правдоподобная версия ведёт к каноническому имени Сисой. В просторечии и диалектах имя Сисой нередко превращалось в Сисю, Сисюн — через уменьшительно-ласкательный суффикс -юн (как Андрюн от Андрей, Митюн от Дмитрий). Таким образом, Сисюн — это народная форма имени Сисой, а Сисюнов — «сын Сисюна» или «потомок того, кого звали Сисюн». Имя Сисой (греч. «равный, подобный») было распространено в среде духовенства и крестьянства, особенно в центральной России.

Менее вероятная, но возможная версия — связь с диалектным словом «сиська» (сосок, грудь). В этом случае прозвище Сисюн могли дать человеку с какой-то характерной особенностью (например, кормилице, толстому младенцу или просто обладателю пышных форм). Однако такие прозвища обычно давали в насмешку и редко закреплялись в качестве фамилий, в отличие от имени Сисой, которое было вполне уважаемым.

Географически фамилия Сисюнов встречается нечасто, но локально — в Воронежской, Тамбовской и Рязанской областях. Это зона бытования имени Сисой в народных формах. Встречаются также варианты Сисюнин, Сисюкин, Сисюхин — все они образованы от тех же корней и подтверждают, что основа не случайна, а восходит к личному имени.

Социально фамилия Сисюнов, скорее всего, крестьянская или мещанская. Носителей среди дворянства не зафиксировано, что тоже говорит в пользу версии об имени: простые люди чаще получали фамилии от обиходных форм крестильных имён, а не от прозвищ.